Quadri per la stima degli effetti causali in contesti osservativi: confronto tra aggiustamento di confondimento e variabili strumentali

BMC Medical Research Methodology volume 23, numero articolo: 122 (2023) Citare questo articolo

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Per stimare gli effetti causali, gli analisti che eseguono studi osservazionali in contesti sanitari utilizzano diverse strategie per mitigare i bias dovuti al confondimento dovuto alle indicazioni. Esistono due ampie classi di approcci per questi scopi: uso di confondenti e variabili strumentali (IV). Poiché tali approcci sono in gran parte caratterizzati da presupposti non verificabili, gli analisti devono operare secondo un paradigma indefinito secondo cui questi metodi funzioneranno in modo imperfetto. In questo tutorial formalizziamo una serie di principi generali ed euristiche per stimare gli effetti causali nei due approcci quando le ipotesi sono potenzialmente violate. Ciò richiede in modo cruciale la riformulazione del processo di studi osservazionali ipotizzando potenziali scenari in cui le stime di un approccio sono meno incoerenti dell’altro. Mentre la maggior parte della nostra discussione sulla metodologia è incentrata sull’impostazione lineare, tocchiamo le complessità delle impostazioni non lineari e delle procedure flessibili come la stima basata sulla perdita minima target e il doppio apprendimento automatico. Per dimostrare l'applicazione dei nostri principi, investighiamo l'uso off-label del donepezil per il deterioramento cognitivo lieve. Confrontiamo e contrapponiamo i risultati dei metodi confondenti e IV, tradizionali e flessibili, all'interno della nostra analisi e con uno studio osservazionale e una sperimentazione clinica simili.

Rapporti di revisione tra pari

Un obiettivo comune nel settore sanitario è stimare l’effetto causale di un trattamento o intervento sugli esiti medici. Il gold standard per questo compito rimane uno studio di controllo randomizzato (RCT) ben controllato. In questo contesto, la randomizzazione ci consente di stabilire stime di causa ed effetto poiché, in media, le differenze osservate tra i bracci di trattamento saranno dovute al trattamento assegnato o al caso.

Gli RCT potrebbero non essere sempre fattibili a causa di vincoli etici, logistici o monetari. Quando questo è il caso, possiamo rivolgerci a studi osservazionali nel tentativo di isolare gli effetti causali di interesse. Gli studi osservazionali possono fornire prove che generano ipotesi per aiutare a informare le future indagini su trattamenti come estensioni a diverse popolazioni o casi d’uso. Inoltre, gli studi osservazionali forniscono ai ricercatori prove reali sull'efficacia e sulla sicurezza di un trattamento per aumentare i risultati degli studi randomizzati (ad esempio studi di Fase 4).

Nel percorso verso l’isolamento degli effetti causali, gli studi osservazionali devono affrontare potenziali distorsioni dovute alla non randomizzazione dell’intervento. Una fonte comune di bias è il confondimento dovuto all’indicazione, o al bias di selezione del trattamento, dove i fattori influenzano sia l’assegnazione del trattamento che la condizione medica target. Questi fattori, chiamati confondenti, vanno dalle caratteristiche del paziente ad altri trattamenti concomitanti.

Esistono due ampie classi di approcci per mitigare i bias di selezione del trattamento basati su variabili confondenti e variabili strumentali (IV). In breve, gli approcci confondenti mirano ad “aggiustare” tutti i fattori che spiegano sia l’assegnazione del trattamento che il risultato. Gli IV, invece, determinano solo l’assegnazione del trattamento ma, per il resto, non sono associati all’esito. Gli IV vengono utilizzati per definire un sottoinsieme della popolazione la cui assegnazione del trattamento è esente da fattori di confusione.

Fondamentalmente, gli approcci confondente e IV sono caratterizzati da presupposti non verificabili nella pratica. Ad esempio, l’idea che tutti i possibili fattori confondenti siano stati corretti non può essere verificata con i dati. Pertanto, gli analisti devono essere in grado di operare partendo dal presupposto che questi metodi funzioneranno in modo imperfetto. In altre parole, nessuno dei due approcci supererà completamente il bias nella selezione del trattamento, ma potrà fornire una stima meno distorta rispetto a quella che avrebbero avuto se non fossero stati utilizzati. Navigare in questo paradigma indefinito richiede un insieme generale di ragionamenti e intuizioni riguardanti gli studi osservazionali.